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Los cambios normativos empujan la I+D de medicamentos huérfanos, pero falta acceso

El siglo XXI está siendo muy prolífico en lo que respecta al desarrollo de nuevas terapias para enfermedades raras o poco frecuentes, aunque en España todavía queda mucho por hacer, sobre todo en lo que respecta al acceso del paciente a los pocos tratamientos que existen, o a la financiación, casi siempre escasa, para centros de investigación y laboratorios especializados.
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En lo que va de siglo, el entorno de las enfermedades raras, aquellas que afectan a menos de cinco de cada 10.000 habitantes, ha mejorado sustancialmente a nivel global. Sólo en Europa la aprobación de medicamentos huérfanos, dirigidos a mejorar la vida de estos pacientes, se ha multiplicado por diez y el número de profesionales que los laboratorios han puesto a trabajar en la investigación y el desarrollo de estos fármacos ha pasado de 2.000 a 5.000, según datos de la Farmaindustria.

Entre los principales motivos de este impulso están los importantes avances tecnológicos que han ido apareciendo año tras año, pero también el desarrollo incesante de normativas diversas y favorables que en Europa parten del Reglamento (CE) nº 141/2000, de 22 de enero de 2000.

“Incluye una serie de incentivos para las compañías farmacéuticas que optan por el desarrollo de medicamentos huérfanos”, concreta Nadia Rodríguez, directora de la Unidad de Enfermedades Raras de Pfizer. Esta compañía tiene en su pipeline un total de 23 medicamentos aprobados en 81 países para indicaciones huérfanas. “Abarcan un grupo de enfermedades que incluyen hemofilia, acromegalia, hipertensión arterial pulmonar y cánceres raros”, especifica Rodríguez.

Margarita Iniesta, directora ejecutiva de la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultra Huérfanos (Aelmhu), asegura que desde su entrada en vigor y hasta 2016 la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha dado su visto bueno a 126 fármacos de estas características. “De hecho, algunos de ellos ya han perdido su designación especial”.

Según su experiencia, antes de la adopción de la normativa apenas existían medicamentos huérfanos que diesen esperanza a los millones de personas con enfermedades raras que hay en el mundo (actualmente unos 350 millones de los cuales tres millones están en España, según los cálculos de la Federación Española de Enfermedades Raras – Feder).

No obstante, esta organización denuncia que los fármacos que pueden encontrarse hoy por hoy en el mercado sólo cubren el tratamiento de un 2% de las más de 5.000 enfermedades raras que se han contabilizado a nivel global, y los que hay muchas veces no llegan a los enfermos. No sólo por su elevado coste, sino también porque se quedan bloqueados entre los filtros burocráticos.

“Entre 2002 y 2016 la EMA ha autorizado 94 medicamentos con designación huérfana todavía vigente, de los cuales sólo 49 han sido comercializados en nuestro país”. Juan Carrión, Feder.

“Entre 2002 y 2016 la EMA ha autorizado 94 medicamentos con designación huérfana todavía vigente, de los cuales sólo 49 han sido comercializados en nuestro país”, apunta Juan Carrión, presidente de Feder. Por su parte, Consuelo Martín de Dios, directora gerente de la Fundación Instituto Roche, afirma que según un estudio reciente “en estos momentos el Ministerio de Sanidad tiene 23 medicamentos indicados para EERR pendientes de aprobación para su uso en España”.

Desde Feder explican el proceso que rige la comercialización –y consecuentemente el acceso- de los tratamientos: una vez los medicamentos han sido autorizados por la EMA, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) asigna el llamado Código Nacional a petición de los laboratorios titulares de los medicamentos. Posteriormente, la Dirección General de Cartera Básica de Servicios del Sistema Nacional de Salud y Farmacia, del Ministerio de Sanidad, resuelve la fijación de financiación y precio tras la propuesta realizada por el laboratorio en acuerdo con la Comisión Interministerial de Precios (CIPM).

“Este procedimiento, que se desarrolla de forma similar en otros países europeos, ha llevado a las organizaciones que componen Eurordis, la voz de los pacientes con enfermedades raras en Europa, a proponer medidas que den respuesta a la fragmentación que se produce tras este proceso”, concreta Carrión. Y es que, a pesar de que un medicamento pueda haber obtenido la autorización de la UE, las decisiones sobre precios y reembolsos se realizan a nivel nacional, lo que se traduce en diferentes condiciones de precio y financiación entre los Estados miembros y, consecuentemente, “en una diferencia en el acceso por parte de los pacientes”, además de la demora en el tiempo que conlleva todo el proceso.

“España debe mejorar mucho en este punto. Además, el hecho de que haya tantos sistemas de salud diferentes dentro del Estado ha perjudicado aún más el acceso para este tipo de medicamentos y terapias, que suelen ser de alto coste y para muy pocos pacientes”, advierte Pablo Lapunzina, director científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (Ciberer).

Las prebendas de los ‘nuevos’ reglamentos

¿Cuáles son los beneficios a los que pueden optar los laboratorios que deciden apostar por la I+D en este campo? Por ejemplo, exclusividad en el mercado. “No pueden comercializarse productos similares durante diez años desde que se recibe la autorización, o doce si se trata de medicamentos de uso pediátrico”, explica la portavoz de Aelmhu.

Por otra parte, tienen derecho a subvenciones específicas de la Unión Europea, de los programas de los Estados miembros y de otras iniciativas que apoyen la I+D, incluyendo el Programa Marco de la Comunidad Europea.

También una reducción de gastos durante el proceso de aprobación, que se aplican a la autorización de comercialización, inspecciones y variaciones. Y en los protocolos de asistencia, en forma de consejo científico sobre las distintas pruebas y ensayos clínicos necesarios para el desarrollo de un medicamento. “Se da esta información sin coste o con un coste reducido para optimizar el desarrollo de los medicamentos huérfanos y para conseguir un mejor cumplimiento de los requisitos reguladores europeos”, comenta Iniesta.

Prácticamente todas las fuentes consultadas hacen hincapié sobre la necesidad de mantener estas medidas de apoyo, y en algunos casos de mejorarlas, porque en condiciones normales de mercado la I+D enfocada en estos productos no tendría interés por parte de las empresas farmacéuticas. “Dada su rareza, tienen un mercado potencial muy reducido y su comercialización no les proporcionaría grandes beneficios, o incluso no podrían compensar las inversiones realizadas”, afirma Pablo Lapunzina.

De hecho, a pesar de todos los incentivos, sigue siendo complicado conseguir recuperar la inversión realizada, sobre todo porque su investigación supone un alto coste: “Unos 1.500 millones de euros, y pasan unos 12 o 13 años desde la síntesis de un fármaco potencial hasta su comercialización”, informa Juan Carrión. En ese largo periodo se incluyen los 19,2 meses que transcurren desde la aprobación de la EMA hasta la puesta en el mercado del fármaco, según los cálculos de Aelmhu.

A pesar de todos los incentivos, sigue siendo complicado conseguir recuperar la inversión realizada, sobre todo porque su investigación supone un alto coste: “Unos 1.500 millones de euros",

La eterna falta de financiación

Según la oficina de estadística comunitaria, Eurostat, España invierte en I+D la mitad que en otros países. En concreto, este país dedicó en 2015 el 1,22% de su PIB a ciencia, muy lejos de Suecia (3,26%), Alemania (2,87%) o Bélgica (2,45%). “Las enfermedades raras comparten problemas con otros ámbitos de la biomedicina, como los que afectan a los recursos humanos y a la financiación de proyectos disponibles para los grupos de investigación, o al reconocimiento de su importancia por la sociedad, la Administración y el sector productivo sanitario”, comenta el portavoz del Ciberer.

“En España no hay apenas cultura científica seria, a pesar de contar con magníficos investigadores. Sus resultados casi nunca llegan a patentarse, y los que lo consiguen rara vez se convierten en un producto final real”, se lamenta Antonio Molina, fundador y CEO de Advanced Medical Projects. De hecho, la directora ejecutiva de Aelmhu calcula que solo una de cada 100.000 moléculas investigadas entra en fase de desarrollo.

A caballo entre EEUU y España, la compañía de Molina lleva años buscando una cura para tres enfermedades raras mortales: la disqueratosis congénita, la ataxia telangiectasia y la fibrosis pulmonar idiopática. “Hemos avanzado en las tres gracias a colaboraciones con empresas farmacéuticas y biotecnológicas de EEUU”, comenta.

“En disqueratosis congénita y fibrosis pulmonar idiopática estamos a un año de poder entrar en fases clínicas. Para ello necesitamos conseguir una financiación de unos 10 millones de dólares y nos centramos en inversores norteamericanos porque en España hay muy pocos fondos de inversión y están muy saturados. EEUU es un mercado mucho más líquido y profesional”, explica.

Gracias al apoyo que ha recibido en los últimos años de empresas estadounidenses, Advanced Medical Projects tiene casi listo un fármaco contra el síndrome del X Frágil, una enfermedad que causa retraso mental en niños. “X-Tocomir ha pasado fases clínicas, ha obtenido el estatus de Orpham Drug en la EMA y actualmente está en fase de obtener la aprobación para su entrada en las farmacias europeas, algo que sucederá en 2018”, adelanta.

“Los pocos fondos de capital riesgo especializados en I+D que hay en España carecen de capacidad interna para valorar proyectos y hacer un seguimiento serio que proteja su inversión”. Antonio Molina, Advanced Medical Projects.

Desde su punto de vista, en España faltan fondos de capital riesgo especializados en I+D. “Los pocos que hay carecen de capacidad interna para valorar proyectos y luego hacer un seguimiento serio que proteja su inversión y que ayude a la empresa a cumplir objetivos”. Por eso, recomienda –con pena- a las empresas como la suya buscar inversión en otros países, principalmente en EEUU, Reino Unido y Suiza.

A pesar de su mala experiencia, reconoce que España cuenta con un sistema público de I+D “que a pesar de estar infrafinanciado, es excelente, con científicos que luchan día a día por sacar resultados, compitiendo con países que dedican per cápita dos y tres veces más recursos. Es relativamente fácil colaborar con ellos y suelen estar abiertos a ello”, afirma Molina.

Investigación de primera con pocos recursos

El Ciberer es uno de los centros de referencia, donde se realiza un estudio profundo de la fisiología de enfermedades raras de base metabólica, mitocondrial, neuromuscular, neurosensorial y endocrina. “España cuenta con estructuras de apoyo y coordinación que no existen en la mayoría de los países”, apunta su portavoz, Pablo Lapunzina.

El otro es el Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), ambos creados como respuesta al reglamento pionero aprobado por la UE en el 2000 y dependientes del Instituto de Salud Carlos III. Los dos colaboran con el Ministerio de Sanidad y Política Social en el desarrollo de la Estrategia Nacional de Enfermedades Raras y con el progreso de los objetivos del Centro de Referencia Estatal de Enfermedades Raras (Creer).

Esa Estrategia fue lanzada por primera vez en 2009 y actualizada en 2014 por el Ministerio de Sanidad, con la participación de las principales sociedades científicas y asociaciones de pacientes implicadas. “El documento recoge siete líneas principales de actuación, tales como la prevención y detección precoz de enfermedades raras, la atención sanitaria y sociosanitaria, el impulso a la investigación, formación e información a profesionales y personas afectadas y sus familias”, enumera Consuelo Martín de Dios, del Instituto Roche.

Esa línea permanente de trabajo, gestionada desde la Administración, ha servido para crear en España el Registro Nacional de Enfermedades Raras. “En él se incluyen datos facilitados por pacientes que resultan de especial interés a la hora de abordar estas enfermedades poco frecuentes, no sólo de cara al paciente, sino también para facilitar la labor diaria de los profesionales sanitarios e investigadores dedicados a su asistencia”, explica Martín de Dios.

No obstante, desde su punto de vista, tres años después de la aprobación de esa actualización sigue quedando mucho trabajo pendiente. “Las asociaciones de pacientes siguen reclamando mayor conocimiento general sobre estas dolencias, más apoyo a los laboratorios que investigan sobre estas patologías y un acceso rápido y equitativo al diagnóstico y tratamiento con los medicamentos apropiados en las distintas comunidades autónomas con la financiación necesaria para ello. Y, sobre todo, que se eviten las demoras en las decisiones sobre financiación y precio de los medicamentos huérfanos”.

La terapia génica: un proyecto con futuro

La principal vía de investigación que mayores esperanzas está generando es la terapia génica, básica en la llamada medicina personalizada. “Se trata del uso del material genético como un agente terapéutico”, especifica Ramón Alemany, presidente de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular.

La principal vía de investigación que mayores esperanzas está generando es la terapia génica, básica en la llamada medicina personalizada.

Según éste, casi todas las enfermedades pueden tratarse a través de esta técnica, aunque por el momento está teniendo mejores resultados con patologías monogénicas y hereditarias, una característica común en muchas dolencias poco frecuentes. “Como sólo implican a un gen son más fáciles de abordar”.

Una opinión que comparte Juan Bueren, jefe de la División de Terapias Innovadoras Hematopoyéticas del Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas (Ciemat): “Estoy convencido de que de aquí a cinco años todos los pacientes de enfermedades monogénicas de células de la sangre se tratarán con terapia génica”. En las que están incluidas dolencias raras como la anemia de Fanconi que hasta ahora se trataba con trasplantes de médula, una terapia invasiva que según Bueren se puede evitar ya en algunos casos.

“El estudio de la base genética de las enfermedades raras con el empleo de las tecnologías de secuenciación masiva es una de las líneas fundamentales de trabajo en la que los grupos del Ciberer están haciendo mayores progresos, todo ello encabezado por el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas”, comenta Pablo Lapunzina.

Desde su punto de vista, muchas de las barreras que pesan sobre la investigación de medicamentos huérfanos podrían ser superadas con la implementación de un Plan Nacional de Medicina Genómica, “que de forma transversal pueda dar respuesta a las necesidades de diagnóstico que plantean las enfermedades raras y a la vez otras áreas de la medicina que requieren de tecnologías genómicas”.

Consuelo Martín de Dios también cree que sería necesaria su puesta en marcha lo antes posible. “Son bastantes los países que nos llevan cierta ventaja en la implantación de planes y estrategias de este tipo: EEUU, Japón, Reino Unido, Finlandia, Alemania… Francia, en concreto, cuenta con uno que comprende tres áreas de diagnóstico y tratamiento: enfermedades raras, cáncer y otras patologías comunes”.

A nivel privado, en los últimos años han aparecido varias fundaciones enfocadas en fomentar esta prometedora terapia, como Mencía o la recientemente creada Columbus. “Además de abordar al paciente pediátrico oncológico, otro de nuestros objetivos es el de dar esperanza a niños con enfermedades raras. En este sentido, se seleccionarán una o dos enfermedades de este tipo para desarrollar un tratamiento basado en terapia génica”, especifica Ana Gómez, directora de la Fundación Columbus.

No obstante, el primer proyecto en el que se han embarcado ha sido el de facilitar el acceso al tratamiento con protones a niños con cáncer en centros fuera de España. “Estamos desarrollando un proyecto piloto centrado en tumores cerebrales con la idea de ir ampliando este espectro progresivamente hasta cubrir todas las indicaciones para las que los oncólogos y radioterapeutas pediátricos consideren que este sea el tratamiento a aplicar”, comenta Gómez.

En definitiva, a pesar de los avances alcanzados en el campo de las enfermedades raras, aún queda mucho camino por recorrer: mejorar el acceso a financiación, aligerar los procesos burocráticos que ralentizan el acceso a tratamientos que en muchos casos no pueden esperar y poner en valor el arduo trabajo de los investigadores y terapias focalizadas en la medicina de precisión y en la genética. Campos que ofrecen un rayo de esperanza a todos aquellos enfermos que más lo necesitan.

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